Аммиак образуется в результате дезаминирования аминокислот, амидов, аминов, а также нуклеотидов. Основным источником аммиака является окисление глутамата глутаматдегидрогеназы, что происходит практически во всех тканях организма.

Поскольку аммиак высокотоксичное вещество, особенно для нервной системы, в процессе эволюции в организме человека выработались в-скончались механизмы его обезвреживания. Уровень аммиака в крови в норме не превышает 50 мкмоль / л. Токсичность аммиака обусловлена рядом факторов. В тканях и жидкостях организма аммиак преимущественно находится в виде катиона аммония (NН 4 +), что плохо проникает через мембраны. Но в равновесии с NН4 + находится около 1% свободного аммиака, легко проходит через мембраны. В митохондриях аммиак взаимодействует с альфа-кетоглутаратом в обратной глутаматдегидрогеназний реакции, давая глутамат. Высокое содержание аммиака стимулирует отток альфа-кетоглутарата из цикла лимонной кислоты, а следовательно, снижение митохондриального окисления и синтеза АТФ, причем наиболее чувствительны клетки мозга, которые обеспечиваются энергией почти полностью за счет аэробной распада глюкозы.
Основными конечными продуктами метаболизма аммиака в животных и человека является мочевина, образование которой происходит в печени. Перенос аммиака от периферических тканей к печени и почек осуществляется в виде глутамина. Эта аминокислота образуется из глутаминовой кислоты путем присоединения аммиака под действием глутаминсинтетазы.

Глутамин является нейтральным нетоксичным соединением, которая, в отличие от глутамата, легко проходит через клеточные мембраны. В мозгу действие глутаминсинтетазы сочетается с действием глутаматдегидрогеназы, функционирующей преимущественно в направлении синтеза глутамата с альфа-кетоглутарата. С мозга глутамин свободно диффундирует в кровь или спинномозговую жидкость, устраняя при этом две молекулы токсичного аммиака.

Глутаминсинтетаза активная и в печени. Здесь она поддерживает внутриклеточную концентрацию аммиака на уровне, не достигает границ токсичности. В печени и почках глутамин под действием глутаминазы гидролизуется до глутамата и свободного аммиака. В транспорте аммиака из мышц в печень участвует нейтральная аминокислота – аланин. При интенсивной мышечной работе часть аминокислот путем глюконеогенеза превращается в глюкозу. В этих условиях в мышцах образуется значительное количество аммиака. Аммиак взаимодействует с альфа-кетоглутаратом, образуется глутамат. Последний взаимодействует с пирувата, содержание которого за счет усиления гликолиза во время работы повышается. Происходит реакция переаминирования между пирувата и глутаматом.

Аланин переносится с кровью в печень, где под действием аланинаминотрансферазы передает аминогруппу альфа-кетоглутарата, а дальше с глутамата в глутаматдегидрогеназний реакции освобождается аммиак. С пирувата в печени ресинтезуеться глюкоза, которая вновь днадходить в мышцы.

Циклический процесс синтеза мочевины открытый Г. Кребса и К. Хенселайтом в 1932 году. В цикле участвуют две аминокислоты, которые не входят в состав белков (орнитин и цитруллин), и две аминокислоты, содержащиеся в белках (аргинин и аспартат). Кребс и Хенселайт открыли, что скорость синтеза мочевины резко возрастает, когда в среду добавляют орнитин, аргинин или цитруллин. На основе этих фактов Кребс предложил схему синтеза мочевины. Цикл состоит из 5 реакций, каждая из которых катализируется отдельным ферментом.
Цикл образования мочевины и цикл лимонной кислоты тесно взаимосвязаны. Так, поступления СО2 и АТФ, необходимых для образования мочевины, обеспечивается работой цикла лимонной кислоты. Фумаровая кислота, которая образуется при расщеплении аргининосукцинату, с участием ферментов цикла лимонной кислоты превращается из малат в оксалоацетат, а последний в реакции трансаминирования с глутаматом снова дает аспартат. Непосредственными источниками атомов азота молекулы мочевины является аммиак и аспартат. Оба они могут быть получены из глутамата: аммиак – путем окислительного дезаминирования, аспартат – трансаминирования. А благодаря Трансаминирование с альфа-кетоглутаратом все аминокислоты способны отдать аминогруппы в мочевину, конечный продукт катаболизма аминокислот в организме человека.

Мочевина является нейтральной нетоксичной водорастворимой составом. Она доставляется кровью в почки и выходит с мочой. За сутки из организма выделяется в среднем 30 г мочевины, что составляет 80-90% всего азота в моче. При колебании количества белка в пище поддержка азотового равновесия достигается путем изменения скорости образования мочевины. Так, при богатой белками пищи в печени повышается активность аминотрансфераз и растет количество ферментов орнитинового цикла. Повышенный распад белков тела также сопровождается увеличением синтеза и секреции мочевины.

При заболеваниях печени способность организма обезвреживать токсичный аммиак путем образования нетоксичной мочевины снижается, в крови увеличивается содержание аммиака (гипераммониемия), может развиться печеночная кома. Встречаются врожденные гипераммониемии вследствие генетического дефекта ферментов цикла образования мочевины. При дефектах первых двух ферментов цикла (карбамоилфосфатсинтетазы и орнитинкарбамоилтрансферазы) в крови возрастает концентрация аммиака, а при дефектах других трех ферментов – аммиака и промежуточных продуктов цикла. Промежуточные продукты (цитруллин, аргининосукцинат, аргинин) выводятся с мочой и могут быть обнаружены при анализе мочи. Активность дефектных ферментов может быть снижена в разной степени, вплоть до полного отсутствия. Соответственно, различными по величине будут гипераммониемия, накопления промежуточных продуктов и снижение содержания мочевины в моче. В некоторых случаях может наступить смерть в течение первых месяцев жизни. Если ребенок выживает, то наблюдается отставание в умственном развитии. Ограничение потребления белка с пищей в раннем детстве к минимальному количеству, достаточной для поддержания роста и развития, позволяет уменьшить возможность поражений мозга. Диагноз врожденных нарушений устанавливают путем определения содержания аммиака и промежуточных продуктов орнитинового цикла в крови и моче, а также путем определения активности ферментов в биоптатах печени. Иногда длительные головные боли служат единственным симптомом, свидетельствующим о повышении в крови уровня аммиака, обусловлено дефицитом ферментов, необходимых для синтеза мочевины, или поражением печени.

Образование мочевины в печени снижается при повышении кислотности в организме (ацидоз), поскольку в таких случаях часть аммиака используется на нейтрализацию кислотных продуктов и выделяется в виде солей аммония. Небольшое количество этих солей выделяется с мочой как нормальный продукт обмена (около 0,5 г в сутки). При ацидозе клетки почек захватывают с циркулирующей крови глутамин, возрастает активность глутаминазы и при гидролизе глутамина освобождается аммиак. Нейтральные молекулы аммиака свободно диффундируют из клеток эпителия канальцев почек в мочу, где взаимодействуют с ионами водорода, образуя катионы аммония. Последние не способны свободно проникать через мембраны, благодаря чему они образуют аммонийные соли с фосфатами и анионами органических кислот, которые выводятся с мочой. Одновременно этот процесс позволяет экономить запасы в организме ионов натрия, которые при отсутствии ионов аммония выводились бы с анионами кислоты. Адаптивном увеличению образования аммонийных солей в ответ на ацидоз способствуют также повышенный синтез глутамина в печени и поступление его в кровь, повышение захвата глутамина клетками почек, повышенный синтез в почках глутаминазы. При тяжелых формах сахарного диабета содержание аммонийных солей в моче возрастает в 10 раз и более.

Основное количество аммиака образуется из аминокислот. Обратный процесс, то есть связывание аммиака с альфа-кетоглутаратом в реакции восстановительного аминирования и последующее трансаминирования может обеспечить синтез глутамата и других заменимых аминокислот, но в организме человека поток азота от аминокислот к аммиака значительно преобладает противоположный поток. Глутамин выполняет функцию транспортной формы аммиака. Образование и выделение солей аммония служат одним из механизмов регуляции кислотно-щелочного равновесия в организме. Основной конечный продукт азотового обмена у человека, а также млекопитающих – мочевина. Рыбы выделяют аминный азот в виде свободного аммиака, а птицы и рептилии – мочевой кислоты.

ПОДІЛИТИСЯ:

Мочевина является главным конечным продуктом обмена аминокислот. Синтезируется мочевина из аммиака, который постоянно образуется в организме при окислительном и неокислительном дезаминировании аминокислот, при гидролизе амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот, а также при распаде пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. Часть аммиака образуется в кишечнике в результате действия бактерий на пищевые белки (гниение белков в кишечнике) и поступает в кровь воротной вены. Аммиак - токсичное соединение. Даже небольшое повышение его концентрации оказывает неблагоприятное действие на организм, и прежде всего - на центральную нервную систему. Несмотря на то, что аммиак постоянно продуцируется в тканях, он содержится в периферической крови лишь в следовых количествах, так как быстро удаляется из кровеносной системы печенью, где входит в состав глутамата, глутамина и мочевины. Биосинтез мочевины является основным механизмом обезвреживания аммиака в организме.

Биосинтез мочевины

Синтез мочевины происходит в печени в цикле Кребса-Гензелейта (другое название - орнитиновый цикл мочевинообразования Кребса) в несколько этапов с участием ряда ферментных систем. Синтез сопровождается поглощением энергии, источником которой является АТФ.

Весь цикл мочевинообразования можно представить следующим образом:

На первом этапе синтезируется карбамоилфосфат в результате конденсации ионов аммония, двуокиси углерода и фосфата (поступающего из АТФ) под действием фермента карбамоилсинтетазы. Карбамоилфосфат - это метаболически активная форма аммиака, используемая в качестве исходного продукта для синтеза ряда других азотистых соединений.

На втором этапе мочевинообразования происходит конденсация карбамоилфосфата и орнитина с образованием цитруллина; реакцию катализирует орнитинкарбамоилтрансфераза.

На следующей стадии цитруллин превращается в аргинин в результате двух последовательно протекающих реакций. Первая из них, энергозависимая, сводится к конденсации цитруллина и аспарагиновой кислоты с образованием аргининосукцината (эту реакцию катализирует аргининосукцинатсинтетаза). Аргининосукцинат распадается в следующей реакции на аргинин и фумарат при участии другого фермента - аргининосукцинатлиазы.

На последнем этапе аргинин расщепляется на мочевину и орнитин под действием аргиназы.

Эффективность работы орнитинового цикла при нормальном питании человека и умеренных физических нагрузках составляет примерно 60% его мощности. Запас мощности необходим для избежания гипераммониемии при изменении количества белка в пище. Увеличение скорости синтеза мочевины происходит при длительной физической работе или длительном голодании, которое сопровождается распадом тканевых белков. Некоторые патологические состояния, характеризующиеся интенсивным распадом белков тканей (сахарный диабет и др.) также сопровождаются активацией орнитинового цикла.

Нормальный ход метаболического превращения аммиака в мочевину имеет большое значение для организма. При серьезных нарушениях функции печени - например, при обширном циррозе или тяжелом гепатите - аммиак, являясь токсичным веществом, накапливается в крови, вызывая тяжелые клинические симптомы. Известны врожденные метаболические нарушения, связанные с недостатком одного из ферментов, участвующих в синтезе мочевины. Все нарушения синтеза мочевины вызывают аммиачное отравление.

Выведение мочевины

Синтезированная в печени мочевина попадает в кровь, затем в почки и в итоге выводится с мочой. Мочевина является беспороговым веществом: все образующееся количество фильтруется в просвет проксимальных канальцев, а затем часть (около 35 %) реабсорбируется обратно за счет реабсорбции воды. В связи с этим величина экскреции мочевины является менее информативным показателем клубочковой фильтрации, чем показатель, основывающийся на экскреции креатинина (который, в отличие от мочевины, практически не реабсорбируется).

Нормальные значения мочевины в крови и моче

Концентрация мочевины в сыворотке крови здоровых взрослых людей составляет 2,5 - 8,3 ммоль/л (660 мг/л). У женщин, по сравнению со взрослыми мужчинами, концентрация мочевины в сыворотке крови обычно ниже. У пожилых людей (старше 60 лет) наблюдается некоторое увеличение концентрации мочевины в сыворотке крови (примерно на 1 ммоль/л по сравнению с нормой здоровых взрослых людей), что обусловлено снижением у пожилых способности почек концентрировать мочу.

У детей уровень мочевины ниже, чем у взрослых, однако у новорожденных в первые 2 - 3 дня содержание ее может достигать уровня взрослого (проявление физиологической азотемии, обусловленной повышенным катаболизмом на фоне недостаточного поступления жидкости в первые 2 - 3 сут жизни и низкого уровня клубочковой фильтрации). В условиях гипертермии, эксикоза цифры мочевины могут возрасти еще больше. Нормализация наступает к концу первой недели жизни. Уровень мочевины в крови у недоношенных 1 нед. - 1,1 - 8,9 ммоль/л (6,4 - 63,5 мг/100 мл), у новорожденных - 1,4 - 4,3 ммоль/л (8,6 - 25,7 мг/100 мл), у детей после периода новорожденности - 1,8 - 6,4 ммоль/л (10,7 - 38,5 мг/100 мл).

Экскреция мочевины с мочой (при диете со средним содержанием белка) в норме составляет у взрослых 333,0 - 587,7 ммоль/сут (20 - 35 г/сут). У детей суточная экскреция мочевины с мочой ниже и увеличивается с возрастом: 1-я нед - 2,5 - 3,3 ммоль/сут, 1 мес - 10,0 - 17,0 ммоль/сут, 6 - 12 мес - 33 - 67 ммоль/сут, 1 - 2 года - 67 - 133 ммоль/сут, 4 - 8 лет - 133 - 200 ммоль/сут, 8 - 15 лет - 200 - 300 ммоль/сут.

Литература:

• Комаров Ф. И., Коровкин Б. Ф., Меньшиков В. В. - Биохимические исследования в клинике - Элиста, АПП «Джангар», 1999 г.
• Слепышева В. В., Балябина М. Д., Козлов А. В. - Методы определения мочевины
• Березов Т. Т., Коровкин Б. Ф. - Биологическая химия - Москва, «Медицина», 1990 г.
• Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. - Биохимия человека - том 1 - Москва, «Мир», 1993 г.
• Биохимия - под редакцией Северина Е. С. - Москва, ГЭОТАР-МЕД, 2004 г.
• Клиническая оценка лабораторных тестов - под редакцией Н. У. Тица - Москва, «Медицина», 1986 г.
• Папаян А. В., Савенкова Н. Д. - "Клиническая нефрология детского возраста", Санкт-Петербург, СОТИС, 1997 г.

Пути образования аммиака

Аммиак образуется во всех тканях, особенно в головном мозге, а обезвреживается в печени и почках.

Пути образования:

1)дезаминирование а/к-т;

2)дезаминирование пуриновых оснований;

3)распад пиримидиновых оснований;

4)дезамидирование амидов;

5)дезаминирование биогенных аминов;

6)распад гексозаминов

Дезаминирование – основной путь распада (катаболизма) а/к-т. В сутки подвергается дезаминированию ок.70 г а/к-т.

1)гидролитический

2)восстановительное дезаминирование

3)внутримолекулярное (асп,асн и гис),

4)окислительное (этот вид является основным(глу).

Процесс происходит под действием фермента – глутаматДГ, который находится в активном виде.

Пути обезвреживания аммиака .

Аммиак в малых дозах – это физиологический раздражитель, в больших – токсическое вещество. Поэтому концентрация аммиака в организме должна находиться на низком уровне – 60 мкМ/л. Гомеостаз аммиака поддерживается за счет его обезвреживания в тканях.

Пути :

1)амидирование;

2)аммонийгенез;

3)восстановительное аминирование;

4)синтез мочевины.

Аммиак, образующийся при дезамидировании в печени, обезвреживается, используясь на синтез мочевины. В почках - на образование аммонийных солей(аммонийгенез). В печени и других тканях аммиак обезвреживается в р-те реакции восстановительного аминирования. Преимущественно в печени идет процесс образования мочевины, являющийся основным путем обезвреживания аммиака.

Образование мочевины получило название орнитиновый цикл, или цитруллиновая теория. Синтез мочевины протекает в МТХ печени. Предварительно в МТХ под действием карбамоилфосфатсинтетазы I с затратой 2АТФ аммиак связывается с СО2 с образованием карбамоилфосфата:

1.В МТХ орнитинкарбамоилтрансфераза переносит карбамоильную группу карбамоилфосфата на орнитин и образуется - цитруллин:

2.В цитозоле аргининосукцинатсинтетаза с затратой 1АТФ(2макроэргических связей)связывает цитруллин с аспартатом и образуется аргининосукцинат(аргининоянтарная к-та).Фермент нуждается в Mg2+.мАспартат-источник 2ого атома азота мочевины.

3.В цитозоле аргининосукцинатлиаза (аргининсукциназа) расщепляет аргининосукцинат на аргинин и фумарат (аминогруппа аспартата оказывается в аргинине).

Фумарат в ЦТК.

4.В цитозоле аргиназа гидролизует аргинин на орнитин и мочевину. У аргиназы кофакторы ионы Са2+ или Мn2+,ингибиторы-высокие концентрации орнитина и лизина.

Образующийся орнитин взаимодействует с новой молекулой карбамоилфосфата, и цикл замыкается. Мочевина в кровь->почки->выводится.

Общее уравнение синтеза мочевины:

CO2+NH3+асп+3АТФ+2Н2О→мочевина+ фумарат+2АДФ+АМФ+2Фн+ФФн.

На синтез 1 молекулы мочевины расходуются 4 макроэргических связи 3АТФ.

Ф-ии цикла:

1.превращает азота АК в мочевину, которая экскретируется и предотвращает накопление токсичных продуктов,главным образом аммиака.

2.синтез аргинина и пополнение его фонда в организме.

Нарушение цикла:

1.Гипераммониемия 1 типа - дефект карбомаилфосфат синтетазы.

2.Гипераммониемия 2типа

3.Цитруллинемия

4.Оргининсукцинатомия

5.Гиперарининемия.

Мочевинообразование - одна из важнейших дезинтоксикационных функций печени , заключающихся в преобразовании ядовитых оскол­ков белковой молекулы в нетоксичное вещество. При дезаминировании а/к-т, нуклеотидов и др.азотистых соединений печень принимает участие в синтезе аммиака, превышение предель­но допустимых концентраций которого становится высокотоксичным для организма. Дезинтоксикация аммиака происходит посредством использования его для синтеза мочевины.

Синтез мочевины - это главный путь обезвреживания аммиака в оранизме. Мочевина - конечный азотистый продукт, выделяющийся с мочой у человека и млекопитающих. Образование ее происходит в печени. В 1932 г. возникла теория синтеза мочевины, известная под названием цикла Кребса, согласно которой в синтезе мочевины принимают участие 3 аминокислоты - аргинин, орнитин и цитрулин. Причем образование мочевины по циклу Кребса происходит в срезах печени в аэробных условиях. Схематически образование мочевины по циклу Кребса можно представить следующим образом:

Суммирование реакций цикла образования мочевины приводит к следующему уравнению:

Образование мочевины по указанному циклу получило свое подтверждение и является общепринятым. Однако в последствии цикл Кребса подвергся существенной детализации. Из приведенных выше реакций можно видеть, что в образовании мочевины участвуют свободный аммиак и углекислый газ. Между тем известно, что аммиак, по мере своего образования в тканях, устраняется с образованием глутамина. Далее известно, что реакции переаминирования, которые активно происходят в различных тканях, приводят к тому, что аминогруппы подвергающихся распаду аминокислот не освобождаются в виде аммиака, а переносятся на кетокислоты. Естественно возникает вопрос, откуда же в печени берется аммиак, необходимый для синтеза мочевины? Ответ на этот вопрос дают проведенные Ратнер с сотр. исследования, показывающие, что в синтезе мочевины помимо свободного аммиака участвуют аминогруппы, входящие в состав аминокислот, в частности аспарагиновой, без предварительного отщепления их в виде аммиака. Таким образом, последовательность синтеза мочевины можно представить следующими реакциями:

1) Аммиак взаимодействует с углекислым газом под действием
фермента карбамоилфосфатсинтетазы, образуется карбамоилфосфат

2) Карбамоилфосфат взаимодействует с орнитином, образуется
цитруллин и фосфат (катализатор - орнитин - карбамоилфосфат-
трансфераза)

3) Цитруллин взаимодействует с аспарагиновой кислотой с
образованием аргининсукцината:

Катализирует реакцию аргининсукцинатсинтетаза.

4) Аргининсукцинат расщепляется аргининсукцинатлиазой на фумарат
и аргинин:

5) Аргинин под действием аргиназы расщепляется гидролитически на
мочевину и орнитин:

Из приведенных реакций можно заключить, что одна группа NH 2 молекулы мочевины образуется из аммиака, а другая из аминогруппы аспарагиновой кислоты. Отсюда следует вывод, что аминогруппы 50% аминокислот, подвергающихся в организме превращению путем переаминироваиия (через глутаминовую кислоту), включаются в шавелевоуксусную кислоту с образованием аспарагиновой кислоты. Аминогруппа аспарагиновой кислоты, как мы видели, непосредственно используется для синтеза мочевины. Использование азота аминокислот (аминогрупп) для синтеза мочевины видно из схемы, показывающей связь между синтезом мочевины и циклом трикарбоновых кислот.

Обезвреживание аммиака в тканях может происходить и путем синтеза глутамина и аспарагина. Однако большая часть NH 3 утилизируется за счет синтеза мочевины.

Обмен сложных белков

ОБМЕН НУКЛЕОПРОТЕИДОВ

В ЖКТ под действием соляной кислоты, пепсина, трипсина и др. ферментов от нуклеопротендов отщепляется белковая часть и гидролизуется до аминокислот. Простетическая группа - нуклеиновые кислоты - разрушаются до мононуклеотидов под действием нуклеаз. Мононуклеотнды частично всасываются, а большей частью под действием фосфатаз и нуклеотидаз расщепляются на составные компоненты: азотистые основания, пентозы и фосфорную кислоту, которые, как водорастворимые вещества, активно всасываются. Фосфорная кислота пополняет запасы фосфора в организме, пентозы принимают участие в процессах окисления и синтеза новых НК, а азотистые основания

подвергаются различным превращениям. Так пуриновые азотистые основания после дезаминирования превращаются в ксантин, а затем под действием ксантиноксидазы - в мочевую кислоту, которая выводится из организма почками.

Конечными продуктами распада пиримидиновых азотистых
оснований являются аммиак, CO 2 и простые азотистые соединения. Так
урацил распадается на NH 3 , СО 2 и b- аланин. Пути превращения NH 3 и CО 2
мы же рассматривали, а b-аланин участвует в синтезе КоА.

Одновременно с распадом в клетках осуществляется постоянный синтез нуклеиновых кислот. Это сложный процесс, в котором участвует большое число исходных соединений: пентозы, глицин, глутамин, аспарагиновая кислота, активная форма СО 2, АТФ и соответствующие ферменты. В ходе синтеза образуются сначала мононуклеотиды: АМФ, ГМФ, УМФ, последнее соединение служит стартовым веществом для образования ТМФ и ЦМФ.

Для синтеза самих НК необходимы все типы нуклеотидтрифосфатов, набор ферментов и ДНК, на матрице которой строятся новые дочерние молекулы ДНК и молекулы РНК.

ОБМЕН ХРОМОПРОТЕИДОВ.

Из многих представителей хромопротеидов для человека наибольшее значение имеет гемоглобин, обмен которого мы и рассмотрим.

Поступающий с пищей гемоглобин (НЬ) в ЖКТ распадается на свои составные части - гем и глобин. Глобин гидролизуется до аминокислот, которые всасываются в кровь, а гем окисляется до гематина и выводится с калом, т.е. экзогенный гем не используется.

Обмен эндогенного Hb протекает весьма интенсивно и связан с периодом существования эритроцитов, в которых содержится весь НЬ. Этот период составляет 110 -120 дней, после чего эритроциты распадаются, процесс активно протекает в печени, селезенке, костном мозге и др. тканях РЭС. Часть же эритроцитов распадаегся в кровеносном русле, освободившийся при этом НЬ адсорбируется в крови гаптоглобином и транспортируется в печень, где распадается по вышеуказанной схеме.

В клетках РЭС НЬ вначале окисляется под действием гем-оксигеназы до вердоглобина (зеленого цвета). Последний спонтанно (самопроизвольно) распадается на свои составные части: глобин, Fe 3+ и оставшуюся часть гема-биливердин (пигмент зеленого цвета). Глобин гидролизуется до аминокислот. Fe 3+ захватывается трансферрином и кровью доставляется в печень, где освобождается от белка-переносчика и откладывается про запас в виде ферритина (соединение Fe с особым белком). Этот комплекс по мере надобности распадается, Fe вновь адсорбируется трансферрином, доставляется в клетки, где участвует в синтезе НЬ, цитохромов и пр.

Биливердин восстанавливается в билирубин - пигмент желто-красного цвета, который является водонерастворимым и весьма токсичным веществом. Поэтому он быстро выводится из клеток РЭС, поступает в кровь, где адсорбируется альбумином, образуя растворимый в воде и нетоксичный комплекс, называемый свободным билирубином (непрямым) . Он транспортируется в печень, где распадается и билирубин попадает в гепатоциты. Здесь он взаимодействует с активной формой глюкуроновой кислоты (УДФКГ) с образованием моно- и диглюкуронидбилирубина, являющегося нетоксичным иводорастворимым соединением, называемым связанным билирубином (прямым ). Связанный билирубин поступает в желчный пузырь, входит в состав желчных пигментов, выделяется с желчью в кишечник, где от него отщепляется глюкуроновая кислота. Освободившийся билирубин подвергается воздействию ферментов микроорганизмов с образованием мезобилиногена, а затем – стсркобилиногена, который окисляетсякислородом воздухадо стеркобилина и выводится с калом. Небольшая часть мезобилиногена всасывается в кровь и по воротной вене доставляется в печень, где расщепляется до диперролов (2 пиррольных кольца), которые задерживаются печенью ине поступают в общий кровоток. Большая же часть мезобилиногена, превратившаяся в стеркобилиноген, в нижних отделах толстой кишки всасывается в кровь и через геморроидальные вены попадает в систему большого круга кровообращения, а затем выводится с мочой в виде уробилиногена, окисляющегося на воздухе в уробилин.

Таков в обших чертах основной путь распада НЬ.

Но для нормальной жизнедеятельности организма постоянно требуется определенное количество НЬ, синтез которого осуществляется по следующей схеме.

Умеренно активный человек, потребляющий в день около 300 г углеводов, 100 i жира и 100 г пищевого белка, должен за сутки выделять около 16,5 г азота. 95% азота удаляется через почки и остальные 5% - в составе фекалий. Главный путь экскреции азота у человека - в составе мочевины, которая синтезируется в печени, затем поступает в кровь и экскретируется почками. У людей с режимом питания, характерным для западных стран, на долю мочевины приходится 80-90% экскретируемого азота.

Реакции цикла мочевины

Реакции биосинтеза мочевины и соответствующие интермедиаты - представлены на рис. 30.13; в образовании 1 моля мочевины участвуют 1 моль ионов аммония. 1 моль двуокиси углерода (активируемой и АТР) и 1 моль а-аминного азота аспартата. В ходе синтеза потребляются 3 моля АТР (2 из них превращаются в ADP и а третий - в АМР и ), в нем последовательно участвуют пять ферментов, катализирующих реакции 1-5 на рис. 30.13. Из 6 аминокислот, вовлекаемых в синтез мочевины, одна (-ацетилглутамат) служит активатором одного из ферментов и в химических превращениях не участвует. Остальные пять-аспартат, аргинин, орнитин, цитруллин и аргининосукцинат - служат переносчиками атомов, которые в итоге образуют молекулу мочевины. Первые две из этих аминокислот входят в состав белков, тогда как три другие (орнитин, цитруллин и аргининосукцинат) в состав белков не входят. Главной метаболической ролью этих трех последних аминокислот у млекопитающих является участие в синтезе мочевины. Обратите внимание, что образование мочевины является частично циклическим процессом. Орнитин, участвующий в реакции 2, регенерируется в ходе реакции 5. Таким образом, ни потерь, ни накопления орнитина, ци-труллина, аргининосукцината и аргинина в ходе синтеза мочевины не происходит; потребляются только ион аммония, , АТР и аспартат.

Реакция 1: синтез карбамонлфосфата. Конденсация иона аммония, двуокиси углерода и фосфата (поступаюше! о от АТР), которая приводит к образованию карбамонлфосфата, катализируется карбамоилфосфатсинтазой-ферментом, находящимся в митохондриях печени всех уреотелических организмов, включая человека. Осуществляемый в ходе этой реакции гидролиз двух молекул АТР обеспечивает энергией образование двух ковалентных связей: амидной связи и ангидридной связи при образовании карбамоил-фосфата из карбоновой и фосфорной кислот. Для данной реакции требуются ионы , а также дикарбоновая кислота, предпочтительно N-ацетилглутамат. В присутствии

(см. скан)

Рис. 30.13. Реакции и интермедиаты при биосинтезе мочевины. Вылетены амины, непосредственно участвующие в образовании мочевины. Звезлочкой отмечены митохондриальные ферменты.

этих соединений происходят значительные конформационные изменения структуры карбамоил-фосфатсинтазы, в результате которых одни сульфгидрильные группы экспонируются, другие экранируются и увеличивается сродство фермента к АТР.

Реакция 2: синтез цитруллнна. Перенос карбамоильной группы с карбамонлфосфата на орнитин с образованием цитруллина и катализируется L-орнитин-карбамоилтрансферазой митохондрий печени. Реакция высокоспецифична к орнитину, равновесие ее сильно сдвинуто в направлении синтеза цитруллина.

Реакция 3: синтез аргининосукцината. В реакции, катализируемой аргининосукцинат-синтазой, к цитруллину присоединяется аминогруппа аспартата. Для реакции требуется АТР, равновесие сильно сдвинуто в направлении синтеза аргининосукцината.

Реакция 4: расщепление аргининосукцината на аргинин и фумарат. Обратимое расщепление аргининосукцината на аргинин и фумарат катализируется аргининосукциназой-ферментом, находящимся в печени и почках млекопитающих. Реакция протекает по механизму элиминирования. Образовавшийся фумарат может превратиться в оксалоацетат в ходе реакций, катализируемых фумаразой и малат-дегидрогеназой; оксалоацетат при переаминировании превращается в аспартат.

Реакция 5: расщепление аргинина на орнитин и мочевину. Эта реакция завершает цикл мочевины и регенерирует

орнитин, субстрат реакции 2. Гидролитиче-ское отщепление гуанидиновой группы аргинина катализируется аргиназой, присутствующей в печени всех уреотелических организмов. В небольших количествах аргиназа обнаружена также в почках, мозгу, молочных железах, семенниках и в коже. Аргиназа из печени млекопитающих активируется ионами или Сильными ингибиторами фермента являются орнитин и лизин, конкурирующие с аргинином